万历五年（1577年），李贽离开南京，出任云南姚安知府。这是李贽一生中做的最大最实惠的官。

路经黄安，李贽在耿定理兄弟家做短暂的停留。

朋友相得，不胜依依，李贽有弃官留居之意。但是，没有任何经济来源供养家小，他不得不“五十而至滇，非谋道矣，直糊口万里之外耳”。

妻子不愿意再一次离开李贽，勉强同行，李贽把女儿和女婿庄纯夫留在耿家。

临别之际，他向耿定理说“待吾三年满，收拾得正四品禄俸归来为居食计，即与先生同登斯岸矣”。

李贽到姚安，在姚安府门前的楹柱上书对联二副：

从故乡而来，两地疮痍同满目；

当兵事之后，万家疾苦总关心。

听政有余闲，不妨甓运陶斋，花栽潘县；

做官无别物，只此一庭明月，两袖清风。

他似乎无意或者是不能够在行政实践中别出心裁，以摆脱传统的因袭。一庭明月，两袖清风，更像是一种美学况味，“一切持简易，任自然，务以德化人，不贾世俗能声”，与张居正“胆大如天”的作为，正好形成对照。

李贽认为：“边方杂夷，法难尽执，日过一日，与军与夷共享太平足矣。仕与此者，无家则难住；携家则万里崎岖而入，狼狈而去。犹不可不体念之，但有一能，即为贤者，岂容责备？但无人告发，即装聋哑，何须细问？盖清谨勇往，只可责己，不可责人，若尽责人，则我之清能亦不足为美矣，况天下事亦只宜如此耶？”

他还认为，路不止一条，人心人性也不止一种，己所欲，勿施于人，君子之治，本诸自己的意愿，至人之治，因人意愿。政不易俗，性不拂能，这才是上上策。

“俯首一官，崎岖数载”，李贽经常将年轻的士子们召集在公堂上，授讲经义、训以辞章。又与名僧参论玄虚，“啸咏发于郡斋，图书参于案牍”，悯天命，悲人穷，朝夕念念。

他也并不拒绝知府任上的种种额外收入，逐渐有所积蓄，这并没有使他感到不安，他坦率地承认：做官的目的本来就不能排除名利之想。

万历八年（1580年），李贽知府任满，他交代了公事，封存府库，带着老婆，亲自到巡按刘维处提出辞呈。

刘维认为李贽是贤者，亲民守职，不能随便离职，即使要离，也应该向上报告他的政绩，获得“荣名”，保留俸禄，方为无憾。李贽说：

“非其任而居之，是旷官也，贽不敢也。需满以幸恩，是贪荣也，贽不为也。民声闻于朝矣而去之，是钓名也，贽不能也。去即去耳，何能顾其他？”

尽管如此，刘巡按还是没有同意他的请求。李贽返回姚安，不理政事，游览滇中名胜。最后，上了鸡足山，埋头读《龙藏》（佛经）不出。

几个月后，刘维看到李贽去意已决，就为他请示朝廷，“致仕”而归。