1571年，李贽调到南京任刑部员外郎。
留都南京的所谓“六部”其实是虚设的清议机构，员外郎属中层的闲散官员。李贽依然看得到人事上的倾轧。他原本对满腹道德、满嘴仁义而急于功利的君子大人们不以为然，南京的尚书、大理却不仅禀有“急功利”“不清白”种种人性的弱点，还于“道学有名”，这一层思想上的隔膜，使李贽“触之又甚”。
令李贽欣慰的是，他在京师入了“心学”之门，至南京逐渐成为一方水土上的精神领袖。
在不断思索而日出已见的时候，与焦竑、耿定理等的相识是他一生中至关重要的事。
在京师时，李贽就已经结识焦竑，至白下（南京）则朝夕促谈。
焦竑在性情与思想上并不等同于李贽，但是，在对宋儒把孔孟之道作了过于迂阔拘束的解释这一点上却不乏共识。焦竑认为，佛老之学并非“邪说”，是“孔孟之义疏”，而且，阐释的正是孔孟之道的精微要紧处。因此，他笃信“吾学佛，然后知儒”的观点，而视“汉宋诸儒之所疏”为“锢我聪明”。要想有所收获，“当尽扫古人之刍狗，从自己胸中辟出一片乾坤，方成真受用，何至甘心死人脚下。”
不仅如此，焦竑着眼于当时社会的现实情况，认为属于国计民生的“功利”并不违背“仁义”的准绳，《易经》上就有“理财正气，禁民为非，曰义”的大道理，岂能把功利、仁义视为二途，而以弃财为义？这也正是李贽所首先肯定的实用的功利主义态度。
尽管焦竑没有李贽那种似乎天生就要成为“罪人”的叛逆气质、与吃准了便不回头的果敢，但是，他却能够非常同情宽容地对待李贽天才式的“胡说八道”和“胡作非为”，并且经常给他以经济上的资助。
李贽与耿定理的结识，更富有同气相求的味道。
李贽寓居南京时，不仅听别人说是非，而且自己经常聚友讲学，侈谈竟日。在这样的场合，耿定理总是默默无言，偶尔置问。有一次，耿定理问：
“学贵自信，故曰‘吾斯之未能信’，又怕自是，故又曰‘自以为是，不可与入尧、舜之道’，试看自信与自是有何分别？”意思是说，怎样才能做到既自信又不自以为是呢？这是一个常识问题，却涉及“学问之道”的根本，涉及怎样看待古圣先贤及时人的是非判断。李贽马上回答说：
“自以为是，故不可与入尧、舜之道；不自以为是，亦不可与入尧、舜之道。”
耿定理大笑而别。
李贽说，从此以后，他对耿定理思念不置。
耿定理是一个耽于“道妙”而一直没有为官做宦的纯粹的思想者。理智上的困惑，使他终生痴迷于精神上的穷究，寻求人生的智慧与淡定。
他的哥哥耿定向也是知名学者，兄弟之间常常为一件事、一句话的理解不同而争论不休。耿定向曾以为《四书》中最切要的一句话是“圣人人伦之至”，而耿定理却认为“未发谓之中”更是洞彻生命的关键体验。耿定向虽然也承认，重要的是必须“默识”“自心自性的真”，却被一种自以为是的责任感所驱使，要求最终取得“人人同归于善”免于“堕欲境而灭天理”的正果，有点近于道学家的堂皇和森严。这与他所处的社会地位是相吻合的。而耿定理更强调一人一己对于本真性命的了悟，他常常独自一人徘徊在穷山深谷中，希望“豁然贯通”于人生的大道。他以为，“仁”即是“无我”，成为圣人，也就是将自我之有化而为无，进入寂灭的状态，以致“无声无臭”。
这种高悬于空中的理想主义，只能藏于内心而不能付诸社会现实，甚至只能默然于心而不能付诸逻辑的言辞。因此，耿定理常常用禅宗式的机锋，避开辩论中的正面冲突，而以表面上毫不相关的语言，来表达深沉的见解。这也使得他的性格不致有他的兄长或者李贽那样的执拗，而显得宽厚柔和。有人认为耿定向重“名教”，李贽重“真机”，耿定理脱口说“拆篱放犬”。
他与李贽的相知是一种默契。
六载南京，李贽由员外郎迁为郎中。期间，与“心学”大师王畿、罗汝芳有过一二次接触。
王畿深信王阳明的良知学说，并以为良知就是“佛性”，是“无善无恶”的“心之主体”；罗汝芳认为可以用赤子之心、不学不虑的方法致“良知”，顿悟就是一种理想的获得状态。这已经接近于禅学了。
为李贽所心许追慕的“心学”家行列中，还有王艮、何心隐等。
王心斋（艮）“本一灶丁，目不识丁，闻人读书，便自悟性”，初欲与王阳明“质辩”，后又折节追随王阳明。年四十，欲周流天下，宣传不死学问，特制“招摇车”，着古服，带“五常”冠，执“四勿”笏板，车上贴着标语：“天下一个，万物一体。入山林求会隐逸，过市井启发愚蒙。遵圣道，天地弗违；致良知，鬼神莫测。欲同天下人为善，无此招摇做不通。知我者其惟此行乎！罪我者其惟此行乎！”在北京，人们“睹观如墙”。
王艮的学说有着浓厚的平民色彩，他说“圣人之道，无异于百姓日用。凡有异者，皆是异端”“圣人经世，只是家常事。”“百姓日用条理处，即要圣人条理处”“此学是愚夫愚妇能知能行者”。
类似的说法，被人讥笑为“饥来吃饭闲来眠”的无聊的“当下自然”哲学。
何心隐将自己的旷古之思付诸行动，尝试在人群中设计一种可以融洽相处的公共生活，甚至主张“冠、婚、丧、祭、赋役，一切通共有无”，实践不果，后来被杀。
广泛的涉猎与切磋，加上自己的用心体验，李贽在思想上已经有了较为成熟而鲜明的倾向性。
顾宪成《遗书》载，李卓吾讲心学，全以“当下自然”指点后学，说人都是现成的圣人，闻有忠孝节义之人，却云都是做出来的，心中原无此忠孝节义。学人喜其便利，趋之若狂。李贽自己认为“余自幼读圣教不知圣教，尊孔子不知孔夫子何自可尊。所谓矮子观场，随人说妍，和声而已，是余五十以前真一犬也，因前犬吠形，亦随而吠之，若问以吠声之故，只好哑然自笑而已。五十以后，大衰欲死，因得友朋劝诲，翻阅贝经（佛藏），幸于生死之原窥见斑点，乃复研究《学》《庸》要旨”。